脊髓性肌萎缩症概述
脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的神经肌肉疾病，其特征在于下运动神经元的丧失和进行性肌肉萎缩，通常导致早期死亡。这种疾病是由SMN1基因的遗传缺陷引起的，SMN1基因编码SMN，SMN是一种在所有真核细胞（即具有细胞核的细胞，包括人类细胞）中广泛表达的蛋白质，是运动神经元存活所必需的。较低水平的蛋白质导致脊髓前角中神经元细胞功能的丧失以及随后的系统范围的骨骼肌萎缩。脊髓性肌萎缩表现出不同程度的严重程度，这些都具有共同的进行性肌肉萎缩和行动障碍。最接近躯干和呼吸肌的近端肌肉，手臂和腿部肌肉首先受到影响。其他身体系统也可能受到影响，特别是在疾病的早发型中。SMA是婴儿死亡的最常见遗传原因。脊髓性肌萎缩是一种遗传性疾病，以常染色体隐性方式传播。年12月，nusinersen（作为Spinraza销售）成为第一种用于治疗SMA的药物，而其他几种化合物仍处于临床试验阶段。[1]神经元的位置受脊髓脊髓性肌萎缩的影响
目录1分类2症状和体征3原因4诊断4.1植入前检测4.2产前检查4.3载波测试4.4常规筛查5管理5.1呼吸道护理5.2营养5.3骨科5.4流动性支持5.5心脏病5.6心理健康5.7药物治疗6预后7研究方向7.1SMN1基因置换7.2SMN2可选拼接调制7.3SMN2基因激活7.4SMN稳定7.5神经保护7.6肌肉恢复7.7干细胞7.8注册管理机构8参考
分类
SMA表现出广泛的严重程度，通过成人影响婴儿。根据症状发作的年龄或运动发育的最高里程碑，疾病谱分为3-5种类型。最常用的分类如下：最严重形式的SMAI型有时被称为SMA0型（或严重的婴儿型SMA），并且在出生时非常虚弱的婴儿中被诊断出即使在强烈的呼吸支持下它们也能存活几周。不应将SMA0型与SMARD1相混淆，SMARD1可能具有非常相似的症状和病程但具有与SMA不同的遗传原因。SMA患者的运动发育通常使用经过验证的功能量表进行评估-SMA1中的CHOPINTEND（医院神经肌肉疾病测试）;在SMA类型2和3中，电机功能测量标尺或Hammersmith功能电机标尺[2][3][4][5]的一些变体之一。同名标签Werdnig-Hoffmann病（有时用单个n拼写错误）是指JohannHoffmann和GuidoWerdnig对儿童SMA的最早临床描述。同名的Kugelberg-Welander病是在ErikKlasHendrikKu#;#;gelberg（-）和LisaWelander（-）之后，他们将SMA与肌肉萎缩症区别开来。[6]很少使用Dubowitz病（不要与Dubowitz综合症混淆）是以英国神经病学家VictorDubowitz的名字命名的，他撰写了几篇关于中间SMA表型的研究。
体征和症状
由于肋间肌萎缩和使用腹部肌肉呼吸，X射线显示钟形躯干。钟形躯干并非特定于SMA患者症状取决于SMA类型，疾病的阶段以及个体因素。下面的症状和体征在严重的SMA0/I型中最常见：[7][需要医疗引用]无反射，特别是在四肢整体肌肉无力，肌肉张力差，跛行或翻倒倾向难以实现发展的里程碑，难以坐/站立/行走在小孩子中：坐着时采用蛙腿位置（臀部外展，膝盖弯曲）呼吸肌力量减弱：咳嗽微弱，哭闹（婴儿），肺部或喉咙分泌物积聚，呼吸窘迫严重SMA型的钟形躯干（仅使用腹部肌肉进行呼吸）舌头的颤动（抽搐）吸吮或吞咽困难，喂养不良
原因
脊髓性肌萎缩具有常染色体隐性遗传模式。脊髓性肌萎缩与SMN1基因的基因突变有关[8]。人染色体5在位置5q13含有两个几乎相同的基因：端粒拷贝SMN1和着丝粒拷贝SMN2。在健康个体中，SMN1基因编码运动神经元蛋白（SMN）的存活，正如其名称所述，其在运动神经元的存活中起关键作用。另一方面，SMN2基因-由于单个核苷酸（.C→T）的变异-在内含子6与外显子8的连接处经历可变剪接，仅有10-20％的SMN2转录物完全编码运动神经元蛋白（SMN-fl）的功能性存活和80-90％的转录物导致截短的蛋白质化合物（SMNΔ7）在细胞中迅速降解。[引证需要]在受SMA影响的个体中，SMN1基因突变的方式使其无法正确编码SMN蛋白-由于在外显子7处发生缺失或其他点突变（经常导致SMN1的功能转换）顺序进入SMN2）。然而，几乎所有人都至少有一个SMN2基因的功能性拷贝（其中大多数具有2-4个）仍然编码少量SMN蛋白-约为正常水平的10-20％-允许一些神经元存活。然而，从长远来看，SMN蛋白质的可用性降低导致脊髓前角和大脑中的运动神经元细胞逐渐死亡。依赖于这些运动神经元进行神经输入的肌肉现在已经减少了神经支配（也称为去神经支配），因此减少了来自中枢神经系统（CNS）的输入。通过运动神经元减少的脉冲传递导致失神经肌肉的收缩活动减少。因此，失神经肌肉会逐渐萎缩（废弃）。[引证需要]下肢肌肉通常首先受到影响，其次是上肢，脊柱和颈部肌肉，更严重的是肺部和咀嚼肌。近端肌肉总是受到影响的程度比远端更大。[9]SMA症状的严重程度与剩余SMN2基因弥补SMN1功能丧失的程度有很大关系。这部分与染色体上存在的SMN2基因拷贝数有关。虽然健康个体携带两个SMN2基因拷贝，但患有SMA的人可以具有1到4个（或更多）的任何东西，SMN2拷贝数越多，疾病严重程度越轻。因此，大多数SMAI型婴儿有一个或两个SMN2拷贝;SMAII和III的人通常至少有三个SMN2拷贝;患有SMAIV的人通常至少有四个人。然而，症状严重程度与SMN2拷贝数之间的相关性并不是绝对的，并且似乎存在影响疾病表型的其他因素。[10]脊髓性肌萎缩以常染色体隐性遗传模式遗传，这意味着缺陷基因位于常染色体上。缺陷基因的两个拷贝-每个父母一个-需要继承这种疾病：父母可能是携带者而不是个人受影响。SMA似乎在大约2-4％的病例中重新出现（即没有任何遗传原因）。脊髓性肌萎缩影响所有种族的个体，不像其他众所周知的常染色体隐性遗传疾病，如镰状细胞病和囊性纤维化，其在种族群体中的发生率存在显着差异。所有类型和所有种族群体的SMA总体流行率在10,个人中为1;基因频率约为1：，因此，约有50人中有一人是携带者。[11][12]作为携带者，没有已知的健康后果。只有当一个孩子受到SMA影响或SMN1基因测序时，一个人才可以学习携带者身份。受影响的兄弟姐妹通常具有非常相似的SMA形式。然而，确实存在兄弟姐妹中不同SMA类型的发生-虽然很少见，但这些病例可能是由于SMN基因的额外从头缺失，不涉及NAIP基因，或SMN2拷贝数的差异。
诊断
SMA谱中最严重的表现可以通过胎儿运动减少或缺失而在妊娠晚期的母亲身上发现。症状是至关重要的（包括呼吸窘迫和喂养不良），这通常会在数周内导致死亡，与SMA（成人发病）最轻微的表型形成对比，在几十年后可能出现肌肉无力并且进展到使用轮椅但是生活期望值没有变化。[1]促进诊断性基因检测的SMA谱更常见的临床表现：进展性双侧肌肉无力（通常上臂和腿比手和脚更多）之前是无症状期（除了最严重的0型）[1]在呼吸时呼吸和腹部突出时胸壁变平。与缺乏反应相关的张力减退。虽然上述症状指向SMA，但只能通过基因检测确认SMN1基因外显子7的双等位基因缺失，这是95％以上病例的原因。[7]基因检测通常使用血液样本进行，MLPA是更常用的基因检测技术之一，因为它也可以确定SMN2基因拷贝的数量。[7]
植入前检测
植入前遗传学诊断可用于在体外受精过程中筛选受SMA影响的胚胎。
产前检查
通过绒毛膜绒毛取样，无细胞胎儿DNA分析和其他方法，可以对SMA进行产前检测。
载波测试
那些有可能成为SMN1缺失携带者并因此有受到SMA影响的后代风险的人可以使用血液或唾液样本进行载体分析。美国妇产科学院建议所有考虑怀孕的人都要接受检查，看看他们是否是一名携带者。[13]
常规筛查
SMA的常规产前或新生儿筛查是有争议的，因为成本和疾病的严重程度。一些研究人员得出的结论是，SMA的人口筛查不具有成本效益，截至年，美国每例病例的成本为万美元。[14]其他人得出结论认为，SMA符合筛选计划的标准，应向所有夫妇提供相关检测。[15]新生儿筛查的主要论点是，在SMAI型中，有一个关键时期可以开始治疗，以减少肌肉功能的丧失和营养方面的主动治疗。[7]
管理
具有SMA的个体的临床管理根据严重性/类型而变化。对具有相同类型SMA的个体患者的管理可以变化。[需要医学引证]在最严重的形式（类型0/1）中，个体具有需要及时干预的最大肌肉无力。尽管最不严重的形式（4型/成人发病），个人可能直到生命后期（数十年）才寻求护理的某些方面。虽然每种类型的SMA和个体的类型可能不同，但个人护理的具体方面可能不同。
呼吸道护理
呼吸系统是最常见的受影响系统，并发症是SMA类型0/1和2的主要死亡原因.SMA3型可能有类似的呼吸问题，但更为罕见。[9]由于缺乏神经刺激而导致肋间肌减弱所引起的并发症。隔膜受肋间肌的影响较小。[9]一旦减弱，肌肉就不能完全恢复相同的功能，以帮助呼吸和咳嗽以及其他功能。因此，呼吸更加困难并且存在不能获得足够氧气/浅呼吸和气道分泌物清除不足的风险。当肌肉更放松时，这些问题更常发生在睡着时。咽部的吞咽肌肉可能会受到影响，导致误吸加上咳嗽机制不良会增加感染/肺炎的可能性。[16]动员和清除分泌物涉及手动或机械胸部理疗和体位引流，以及手动或机械咳嗽辅助装置。为了协助呼吸，经常使用无创通气（BiPAP），有时可以在更严重的情况下进行气管造口术;[17]尽管气管造口术可以防止言语发展，但两种通气方法都能将生存时间延长到相当的程度。[18]
营养
SMA类型越严重，就越有可能出现营养相关的健康问题。健康问题可能包括喂食困难，下巴张开，咀嚼和吞咽。有这种困难的个体可能会增加过度营养不足，茁壮成长和渴望的风险。其他营养问题，特别是非走动的个体（更严重的SMA类型），包括不能快速通过胃的食物，胃反流，便秘，呕吐和腹胀[19]其中，它可能有必要在SMAI型和II型更严重的人进行输卵管或胃造口术[19][20][21]此外，SMA引起的代谢异常会损害肌肉中脂肪酸的β-氧化，并可能导致有机酸血症和随之而来的肌肉损伤，尤其是在禁食时。[22][23]有人建议患有SMA的人，特别是那些患有更严重疾病的人，减少脂肪的摄入，避免长时间禁食（即比健康人吃得更频繁）[24]以及选择较软的食物以避免误吸。[16]在急性疾病期间，特别是在儿童中，营养问题可能首先出现或可能加剧现有问题（例如：误吸）以及引起其他健康问题，如电解质和血糖紊乱。[25]
骨科
与SMA肌肉较弱相关的骨骼问题包括关节紧张，活动范围有限，髋关节脱位，脊柱畸形，骨质减少，骨折和疼痛的风险增加[9]。通常稳定关节的弱肌肉，例如脊柱导致脊柱后凸和/或脊柱侧凸和关节挛缩的发展。[9]脊柱融合有时在患有SMAI/II的人中进行，一旦他们达到8-10岁，以减轻肺部变形脊柱的压力。此外，不动的个体，移动设备上的姿势和姿势以及运动范围和骨骼强化对于预防并发症也很重要。[25]患有SMA的人也可能从各种形式的物理疗法，职业疗法和物理疗法中受益匪浅。
流动性支持
矫形器可用于支撑身体并帮助行走。例如，诸如AFO（踝足矫形器）之类的矫形器用于稳定足部并辅助步态，TLSO（胸腰椎骶骨矫形器）用于稳定躯干。辅助技术可以帮助管理运动和日常活动，并大大提高生活质量。
心脏病
虽然心脏不是常规问题，但已经提出了SMA与某些心脏病之间的联系。[26][27][28][29]
精神健康
SMA儿童的行为与一般人群没有差别;他们的认知发展可能会稍快一点，他们智力的某些方面也高于平均水平。[30][31][32]尽管他们有残疾，受SMA影响的人们仍然对生活给予高度满意。[33]SMA中的姑息治疗已经在脊髓性肌萎缩症护理标准的共识声明中得到了标准化[9]，该声明已被推荐用于全球的标准采用。
药物治疗
Nusinersen是唯一被批准用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物。它使用鞘内注射直接给予中枢神经系统。[34]它于年6月由欧洲委员会以集中程序批准。[35]
预测
由于缺乏药物治疗，SMA患者会随着时间的推移而恶化。最近，严重SMA患者的生存率增加，具有积极和主动的支持性呼吸和营养支持。[36]大多数被诊断患有0型SMA且未达到4岁的儿童，反复呼吸系统疾病是导致死亡的主要原因。[37]经过适当的护理，较温和的SMAI型病例（约占所有SMA1病例的10％）活到成年期。[38]SMAI型的长期存活率尚未得到充分证实;然而，最近呼吸支持的进展似乎降低了死亡率。[39]在SMAII型中，疾病进展较慢，预期寿命低于健康人群。20岁以前的死亡很常见，尽管许多SMA患者活着成为父母和祖父母。如果遵循标准治疗，SMAIII型的预期寿命正常或接近正常。IV型，成人发作的SMA通常仅表示行动障碍，不影响预期寿命。在所有SMA类型中，物理疗法已被证明可以延缓疾病的进展。
研究方向
由于在年确定了SMA的潜在遗传原因，[40]已经提出并研究了几种治疗方法，主要集中在提高运动神经元中SMN蛋白的可用性。[41]主要研究方向如下：
SMN1基因替代
SMA中的基因治疗旨在通过使用病毒载体将特制的核苷酸序列（SMN1转基因）插入细胞核来恢复SMN1基因功能;scAAV-9和scAAV-10是正在研究的主要病毒载体。只有一个项目已达到临床阶段：AVXS--由Avexis（诺华公司）开发的专有生物制剂，其使用自身互补的腺相关病毒9型（scAAV-9）作为载体来递送SMN1转基因。它是静脉注射和鞘内注射制剂，前者适用于幼儿，后者适用于老年人。-年进行的I期临床试验显示，与疾病的自然病程相比，治疗婴儿的静脉注射制剂有显着改善。[42]截至年3月，Avexis已经在欧盟，日本和美国申请了静脉注射制剂的上市许可，而且许多国家正在对这两种配方进行AVXS-的进一步试验。[43]在巴黎的研究所[44]和牛津大学也开展了开发SMA基因治疗的工作。在年，Biogen也宣布开发一种治疗SMA的基因治疗产品。[45]
SMN2替代拼接调制
该方法旨在修改SMN2基因的可变剪接，迫使其编码更高百分比的全长SMN蛋白。有时它也被称为基因转换，因为它试图将SMN2基因在功能上转化为SMN1基因。以下剪接调节剂已达到临床阶段发展：Branaplam（LMI，NVS-SM1）是一种专利的小分子实验药物，由诺华公司口服给药。截至年10月，该化合物仍处于SMA1型婴儿的II期临床试验中，而其他患者类别的试验正在开发中。[46]Risdiplam（RG，RO）是一种专利的小分子药物，由PTCTherapeutics与Hoffmann-LaRoche和SMAFoundation合作开发。截至年9月，risdiplam已进入II期/III期临床试验，涉及广泛的脊髓性肌萎缩，其早期结果令人鼓舞。在已停产的临床阶段分子中，RG，也称为Quinazoline，是由Repligen开发的专有喹唑啉衍生物，于年3月授权给辉瑞公司，该公司仅在完成I期试验后不久停产。PTK-SMA1是由ParatekPharmaceutical开发的四环素组的专有小分子剪接调节剂，即将于年进入临床开发，但从未发生过。RG是一种类似于RG的分子，由Hoffmann-LaRoche开发并于年在SMA患者身上进行试验，由于长期动物毒性，其发展被无限期搁置。基础研究还发现了其他在体外修饰SMN2剪接的化合物，如原钒酸钠[47]和阿克拉霉素[48]。Morpholino型反义寡核苷酸与nusinersen具有相同的细胞靶标，仍然是研究的主题，包括伦敦大学学院[49]和牛津大学。[50]
SMN2基因激活
该方法旨在增加SMN2基因的表达（活性），从而增加可用的全长SMN蛋白的量。口服沙丁胺醇（沙丁胺醇）是一种流行的哮喘药物，在体外SMA中显示出治疗潜力[51]和涉及2型和3型SMA患者的三项小规模临床试验，[52][53][54]除了提供呼吸益处。一些化合物最初显示出前景，但未能在临床试验中证明有效：丁酸盐（丁酸钠和苯基丁酸钠）在体外研究中有一定的前景[55][56][57]，但有症状的人的临床试验并没有证实它们的疗效。[58]另一项症状前1-2型婴儿的临床试验于年完成，但未公布结果。[59]丙戊酸（VPA）在20世纪90年代和2年代在实验基础上用于SMA，因为体外研究表明它具有中等效力。[60][61]然而，当进行大型临床试验时，它在可达到的浓度下没有效果。[62][63][64]还有人提出，它可能对SMA患者的一部分有效，但其作用可能被其他人的脂肪酸转位抑制。[65]其他人认为它可能实际上加剧了SMA症状。[66]由于长期使用导致严重副作用的风险，目前尚未使用。年的一项荟萃#;#;分析表明，即使没有提高功能评分，VPA也可能带来好处。[67]羟基脲（羟基脲）在小鼠模型中显示有效[68]，随后由丹麦NovoNordisk商业研究，但在随后的临床试验中证明对SMA患者没有影响。[69]在体外增加SMN2活性但未达到临床阶段的化合物包括生长激素，各种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，[70]苯甲酰胺M，[71]异羟肟酸（CBHA，SBHA，恩替司他，panobinostat，[72]曲古抑菌素A，[73][74]vorinostat[75]），催乳素[76]以及天然多酚化合物如白藜芦醇和姜黄素。[77][78]塞来昔布是一种p38途径激活剂，有时在单一动物研究的基础上被SMA患者标记出来[79]，但这种用途并没有得到临床阶段研究的支持。
SMN稳定
SMN稳定化旨在稳定SMNΔ7蛋白，这是由SMN2基因编码的短寿命缺陷蛋白，因此能够维持神经元细胞。[80]没有化合物被用于临床阶段。在两项研究中，氨基糖苷类药物显示出增加SMN蛋白质可用性的能力。[81][82]Indoprofen在体外提供了一些承诺。[83]
神经保护
神经保护药物旨在即使用低水平的SMN蛋白质也能够使运动神经元存活。Olesoxime是一种专利的神经保护化合物，由法国公司Trophos开发，后来由Hoffmann-LaRoche收购，在涉及2型和3型SMA的II期临床试验中显示出稳定作用。其发展于年停止与Spinraza的竞争以及来自开放标签扩展试验的数据差于预期。[84]对于没有显示疗效的临床研究化合物，促甲状腺激素释放激素（TRH）在开放标签的非对照临床试验[85][86][87]中有一定的前景，但在随后的双盲安慰剂中无效-对照试验。[88]利鲁唑是一种在肌萎缩侧索硬化症中具有轻微临床益处的药物，建议在SMA中进行类似的试验，[89][90]然而，在SMA2型和3型[91]的-试验由于缺乏而提前停止结果令人满意。[92]在体外研究中具有一定神经保护作用但从未进行过体内研究的化合物包括β-内酰胺类抗生素（如头孢曲松）[93][94]和卵泡抑素[95]。
肌肉恢复
该方法旨在通过靶向肌肉组织而不是神经元来抵抗SMA的影响。CK-（CK-）是由Cytokinetics与Astellas合作开发的骨骼肌钙蛋白激活剂。该药物旨在增加肌肉反应性，尽管神经信号降低。截至年10月，该分子正在青少年和成人中进行II期临床试验，其中SMA类型为2,3和4.[96]干细胞截至年，SMA干细胞治疗尚未取得重大突破。在年开始，美国公司CaliforniaStemCell在SMA社区的资助下开展了一项开发基于干细胞的SMA治疗产品的实验计划。该计划于年停止，无法进入临床阶段，公司不久后就不复存在了。在-年，意大利少数SMA1儿童在耐力骗局后接受法院规定的干细胞注射，但据报道该治疗无效。[97][98]虽然干细胞从未成为任何公认的SMA治疗方法的一部分，但许多私营公司（通常位于监管不严的国家）利用媒体炒作和市场干细胞注射作为治疗各种疾病的“治疗方法”。，包括SMA。医学上的共识是，这些手术在承担重大风险的同时不提供临床益处，因此建议患有SMA的人反对他们。[99][]
登记
欧盟SMA患者可以通过将他们的详细信息输入由TREAT-NMD管理的注册管理机构参与临床研究。[]
