儿科遗传病星期五Episode80
节目开头，我想和大家聊一聊我自己。我来自南京，医院心脏科干了7年，深感临床科研难以平衡，阅读筛选文献耗费大量精力，真的特别希望有人来替我做这些事儿。因此，我萌生了这个念头，办一个说给医生听的podcast，上下班路上30分钟，只聊最棒的临床研究。
许多好朋友问我，每天一期、工作量这么大，是不是有一个团队啊？我是一个人的团队，老公是外行、除了养家、还得义务帮我编辑音频。每天的节目介绍12篇文章，从选题选稿、搜索文献、翻译整理、录音校对，到发布宣传，都是我一个人，至少要花6-7个小时。以前当医生一周还能休息一天，现在全年无休。
家人问我，辞工作办节目、又挣不到钱，到底想干嘛？上周我妈还说，想办的节目也办了，差不多可以了，该去找工作了吧……我曾经算过，医生干一辈子30年的确能帮助很多人，但仍旧有限。现在有了这个节目和位医生听众，我人生的意义就扩大了倍。我觉得人生中能专注的、没有功利心的把一件事情做好，就够了……我想把JournalClub是高品质的、没有广告的、没有隐形商业活动的、不以盈利为目的，专注的把最顶尖临床研究递送给说汉语的医生。
我希望JournalClub成为浮躁社会的一股清流
目前我最大的苦恼是，个人社交能力有效导致江苏以外的听众很少，增长出现瓶颈。如果你认可节目的品质，那么恳请您花几分钟时间，把它分享推荐给江苏以外的朋友。如果你从这个公开、免费的节目中获益，那么也恳请您像我一样把知识无私的分享出去，提高中国医生的眼界。宣传的成功与否，完全仰赖于您的努力。我负责把节目做好，你负责把节目推出去。在这里，我先提前说一句，谢谢您！
儿科遗传病星期五
PEDIATRICSFRIDAY
EPISODE80
FDA第一个口服治疗脊髓性肌萎缩的新药
Pediatrics毛细支气管炎住院天数和结局的关系
LANCET在婴儿期每日涂抹润肤霜可以预防湿疹吗？
NatMed哮喘的农场保护效应与1岁时肠道菌群成熟相关
JAMA子刊收入ICU的COVID-19感染儿童的特征
利迪普兰（risdiplam）
脊髓性肌萎缩（SMA）的特征是脊髓前角细胞及低位脑干运动核的变性，导致进行性肌无力和肌萎缩，但不影响认知功能。最常见的SMA类型是由染色体5q上SMN1基因缺失或突变引起的、常染色体隐性遗传病，其疾病严重程度通常与基因拷贝数成负相关，与蛋白水平呈负相关。临床分4型：0型出生前起病；1型婴儿期起病，最常见也最严重，6个月内起病，2岁前死于呼吸衰竭；2型和3型起病较晚，严重程度较低；4型成年起病，症状最轻，不影响寿命。影响疾病进展的药物：年批准的诺西那生（nusinersen，反义寡核苷酸疗法，鞘内注射给药）；年批准的AVXS-（onasemnogeneabeparvovec，携带SMN蛋白互补DNA的腺病毒疗法，静脉注射给药）。
利迪普兰（risdiplam）是第一个被批准的口服的、SMN2的前体mRNA剪接修饰剂，增强SMN2替代基因产生全长、功能性SMN蛋白的能力。年8月，FDA批准利迪普兰用于治疗≥2个月的、SMA患者。
《2项关于利迪普兰治疗脊髓性肌萎缩的2期临床研究》FDA官方网站，年8月(1)
在研究1和研究2中，评估了利迪普兰治疗婴幼儿期起病、和晚发型SMA的疗效。文章尚未发表，下面的内容摘自FDA官方网站。
研究1是一项开放标签、2部分的试验，纳入于出生后28天～3个月起病的、1型SMA患儿。第一部分21人被纳入高剂量和低剂量组。患儿平均2个月时起病，入组时平均6.7个月，71%女性，19%亚洲人。利迪普兰0.2mg/kg/d剂量组中，41%的患者在治疗12个月后能够独立坐起≥5秒，90%的患儿在没有气管切开的情况下存活到15个月以上。治疗23个月后，81%的患儿在没有气管切开的情况下存活到28个月以上。
研究2是纳入2～25岁、2型或3型SMA患者，51%女性，19%亚洲人，14%非卧床患者。基线时，运动功能（MFM32）评分46.1，上肢运动功能（RULM）评分20.1，67%存在脊柱侧凸。12个月后，运动功能（MFM32）评分显著改善。
结论：结果支持利迪普兰用于治疗≥2月的SMA患者，并且似乎支持尽早开始使用利迪普兰。
婴儿和儿童毛细支气管炎
毛细支气管炎属于下呼吸道疾病，是导致婴儿和2岁以下儿童患病和住院治疗的主要原因之一，特点是有上呼吸道症状，继而出现下呼吸道感染伴炎症，引起哮鸣音和/或湿啰音。毛细支气管炎通常是由于病毒感染，偶尔也可由细菌引起，如肺炎支原体。对于幼儿，毛细支气管炎的临床综合征可能与病毒诱发的哮喘重叠。重症毛细支气管炎表现为：呼吸困难、低氧血症、呼吸暂停和/或急性呼吸衰竭。
非重症毛细支气管炎的婴儿和儿童主要给予门诊支持治疗，包括充分补液、缓解鼻塞症状、检测疾病是否进展）。重症毛细支气管炎需要住院，不常规使用吸入性支气管扩张剂或糖皮质激素，可能有效的治疗包括加温湿化高流量鼻导管吸氧和持续气道正压通气治疗。
《前瞻性研究：毛细支气管炎住院天数和结局的关系》Pediatrics，年11月(2)
毛细支气管炎的症状在第3～5天之间达到高峰，这个多中心前瞻性研究的目的是确定入院时疾病天数与住院时间、接受正压通气和总咳嗽时间之间的关系。纳入≤2岁的、以下毛细支气管炎住院患儿共例。入院时平均病程4天。
入院时疾病天数与住院时间无关，与正压通气或总咳嗽时间无关。此外，出院时再入院患者与没有再入院患者的疾病天数也无显著差异（5.9天vs6.4天，P=0.54）。出院后咳嗽持续时间中位为6天，14.3%患者咳嗽持续14天以上。
结论：毛细支气管炎住院患儿的住院天数与预后之间没有关联。
《BeneFIT研究：毛细支气管炎住院患儿出院后按需和计划随访的比较》JAMAPediatrics，年7月(3)
对于毛细支气管炎患儿，医院经常规定出院后要进行随访，这种做法的理由并不清楚。该研究的目的是评价在减轻患儿父母焦虑方面，住院后的按需随访是否优于计划随访。这项这非盲、随机、非劣性研究，纳入毛细支气管炎住院的、≤2岁的儿童，随机安排出院后按需随访、或计划随访，主要测量指标是出院后7天父母的焦虑程度。患儿共例，中位年龄8个月，59%男童。
计划随访组共有81%的家庭接受了随访，按需随访组有19%接受了随访。两组中出院后7天父母的焦虑评分分别为3.9分和4.2分，组间差异的95%可信区间在预先规定的非劣效性边界内。除了门诊就诊的平均次数减少以外，包括再入院几率、症状持续时间、从出院到“患儿恢复正常”的时间，组间均无显著差异。
结论：对毛细支气管炎住院儿童的父母来说，在降低父母焦虑方面，出院后按需随访并不比计划随访差。
《随机对照研究：3～5天阿莫西林治疗马拉维儿童重症肺炎》NewEnglandJournalofMedicine，年7月(4)
在非洲资源匮乏的环境中使用抗生素药物治疗儿童重症肺炎的适当疗程缺乏证据支持。这项双盲、随机、对照研究的目的是比较阿莫西林3天疗程与5天疗程在治疗儿童重症肺炎方面是否相当，此处重症肺炎（chest-indrawingpneumonia，是指咳嗽或呼吸困难持续14天，伴明显的吸气时胸壁凹陷，伴或不伴呼吸增快）。研究纳入未感染HIV的、2～59个月的、重症肺炎患儿例，随机给予阿莫西林bid3天或5天，随访14天。
3日疗程组治疗失败发生率为5.9%，5日疗程组的失败发生率为5.2%，该结果满足3天方案与5天方案的非劣效性标准。6天内治疗失败或14天前复发的发生率，3日疗程组为12.5%，5日疗程组为10.8%，没有统计学差异。两组严重不良事件发生率相似。
结论：在未感染HIV的马拉维儿童中，阿莫西林治疗重症肺炎3天疗程效果与5天疗程相似。
《RETAPP研究：阿莫西林治疗巴基斯坦非重症肺炎的随机试验》NewEnglandJournalofMedicine，年7月(5)
WHO建议对肺炎伴呼吸急促的患者口服阿莫西林，但试验数据表明使用和不使用阿莫西林可能结局差不多。这项双盲、随机、安慰剂对照的非劣效试验，研究对象是巴基斯坦低收入社区的、2～59个月、非重症肺炎的患儿，随机分入阿莫西林3天治疗组和安慰剂组。阿莫西林的剂量是：体重4～10kg时，mgq12h；体重10～14kg时，mgq12h；体重20kg时，1mgq12h。
3天疗程中，安慰剂组的治疗失败发生率为4.9%，阿莫西林组的治疗失败发生率为2.6%，差值有统计学意义。意向治疗分析的结果相似。发热和喘息的存在可以预测治疗失败。为了预防1次治疗失败所需治疗的病例为44例。各组均有1例死亡；安慰剂组复发率2.2%，阿莫西林组复发率3.1%。
结论：在5岁的、非重症肺炎患儿中，安慰剂组治疗失败的频率高于阿莫西林组，这一差异不满足安慰剂的非劣效性界限。
湿疹
特应性皮炎，也称湿疹，是一种慢性、瘙痒性、炎症性皮肤病，最常累及儿童。主要危险因素：湿疹、哮喘或变态反应性鼻炎家族史；参与皮肤屏障功能的丝聚蛋白基因功能缺失性突变。临床特征包括皮肤干燥、红斑、渗出和结痂，以及苔藓样变。
治疗的目的是减轻瘙痒和皮炎的症状，防止病情加重。一般治疗包括：皮肤保湿、治疗皮肤感染、抗组胺药物止痒镇静、外用糖皮质激素、环境或食物过敏因素尚存争议。儿童重度特应性皮炎，可采用窄谱紫外线B（UVB）光照疗法、或全身性免疫抑制剂。
《BEEP研究：在婴儿期每日涂抹润肤霜预防湿疹》Lancet，年3月(6)
皮肤屏障功能障碍先于湿疹的发展，研究的目的是评价婴儿出生后第一年每天使用润肤剂是否可以预防高危儿童湿疹发生。这项多中心、平行组、随机对照试验中，招募湿疹高风险的、足月婴儿名（至少有一名一级亲属的湿疹、过敏性鼻炎或哮喘）。随机分配入每天使用润肤霜或对照组。
2岁时，润肤霜和对照组中分别有23%和25%的儿童出现湿疹（p=0·61），皮肤感染数分别为0·23和0·15（润肤霜组显著较高，风险比1·55）。
结论：湿疹、哮喘或过敏性鼻炎的家庭不应该使用日常润肤剂来预防新生儿湿疹。
《PreventADALL研究：通过皮肤润肤霜和补充喂养预防婴儿特应性皮炎》Lancet，年3月(7)
研究的目的是评价婴幼儿早期使用皮肤润肤霜是否可以预防特应性皮炎、早期补充食物是否可以减少高危婴儿的食物过敏。研究招募了名孕妇，随机分入无干预组、润肤霜组、早期添加辅食（花生、牛奶、小麦、鸡蛋）组或皮肤和食物联合干预组。
非干预组、润肤霜组、早期添加辅食组和皮肤食物联合干预组中，特应性皮炎的发病率分别为8%、11%、9%和5%，无统计学差异。
结论：研究不支持早期润肤霜和早期添加辅食来预防12个月大的婴儿的特应性皮炎。
《随机对照研究：婴儿期直接紫外线照射与湿疹及免疫发育相关》BritishJournalofDermatology，年2月(8)
研究旨在分析出生后早期补充维生素D以及紫外线照射对婴儿湿疹和免疫发育的影响。这项双盲随机安慰剂对照试验，纳入了一级亲属患有湿疹的、个婴儿，其中86名婴儿在3个月大之前接受过-nm的紫外线照射，随机给予维生素DIU/d或安慰剂。
虽然干预组的婴儿维生素D水平显著升高，但是3和6个月大的时候湿疹发生率没有统计学差异（10.0%vs6.7%；21.8%vs19.3%）。在接受紫外线照射的婴儿子集中，紫外线照射量少的婴儿，湿疹发生率高。作者同时对婴儿的25项免疫功能指标进行了测定，紫外线照射与IL-2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和Toll样受体配体产生的嗜酸细胞活化趋化因子（eotaxin）呈负相关。
结论：在湿疹高危的婴儿中补充维生素D增加了维生素D水平，但没有减少湿疹。大剂量的紫外线照射和湿疹减少之间存在的联系。作者认为紫外线照射比补充维生素D更有利于预防湿疹发作。
《EAT研究：水硬度对特应性湿疹影响的纵向分析》BritishJournalofDermatology，年10月(9)
一些研究已经证实了水的硬度和特应性湿疹之间的联系；然而，缺乏在早期生活中的纵向数据。研究旨在评价水的硬度是否与婴儿湿疹和皮肤屏障功能障碍的风险增加有关，并评估丝聚蛋白（FLG）功能缺失变异对这种关系的影响。这个纵向分析纳入3个月大的婴儿名，有58·4%婴儿在3岁前发生湿疹。
婴儿暴露于较硬的水（mg/LCaCO3）和较软的水（≤mg/LCaCO3）比较，湿疹风险没有统计学差异。不过，丝聚蛋白功能缺失突变儿童，当暴露于硬水时湿疹发病率增加（风险比2·72），表皮水分丢失更多。
结论：水硬度与聚丝蛋白突变在婴幼儿湿疹发育过程中相互作用。
《GenerationR研究：湿疹表型与年龄期的情绪行为问题的关系》BritishJournalofDermatology，年8月(10)
湿疹与情绪行为问题在儿童时期非常普遍，但它们之间的相互关系尚不完全清楚。该研究旨在探讨从出生到10岁湿疹与情绪和行为问题的双向关系。这项前瞻性人群队列研究，纳入了名参与者。
与从未患过湿疹的儿童相比，所有湿疹表型在10岁时都与更多的内在问题和注意力问题相关。早期、短暂性湿疹的儿童在10岁时攻击性行为出现更多。双向分析显示，0～2岁时发作湿疹，与3～6岁和10岁时与更多的内化性和外化性问题相关，相反，只有0～2岁的内化性问题与10岁湿疹风险增加相关。
结论：湿疹表型与学龄期更多的躯体症状和注意力问题密切相关。早期短暂性湿疹与攻击性行为有关。
哮喘的农场保护效应与1岁时肠道菌群成熟相关
《PASTURE出生队列研究：1岁时肠道菌群成熟介导了儿童哮喘的农场保护效应》NatureMedicine，年11月(11)
在农场长大的儿童不易患哮喘，称为“农场保护效应”，但是机制尚不清楚。该出生队列研究对农场长大的、2～12个月婴儿的肠道菌群组进行了分析。
例、12个月大的婴儿中，“估计的菌群年龄”（estimatedmicrobiomeage，EMA）与接触农场环境有关（P=0.），与学龄期哮喘风险降低相关（优势比0.72，P=0.）。“估计的菌群年龄”介导了约19%的“农场保护效应”。在一个例参与者的病例对照样本中，作者发现哮喘的发生与以下的因素呈负相反：粪便丁酸（优势比0.28，P=0.）、预测丁酸盐生产的细菌种类（优势比0.38，P=0.）和相对丰富的丁酰辅酶A：乙酸辅酶A转移酶基因编码，这是一种丁酸盐代谢过程的主要酶（优势比0.43，P=0.）。
结论：肠道微生物群可能通过代谢产物实现了对抗哮喘的保护效应，支持了人体内存在的“肺-肠轴”的概念。
收入ICU的COVID-19感染儿童的特征
《横断面研究：ICU收治的COVID-19感染儿童的特征和结局》JAMApediatrics，年12月(12)
文章分析了在美国和加拿大的COVID-19感染儿童患者的、早期感染特征、合并症、疾病严重程度、治疗干预、临床轨迹和结局。这项横断面研究包括46个ICU中心、48名COVID-19患儿中，52%为男性，中位年龄13岁。
83%存在显著的合并症：73%出现呼吸系统症状，38%需要有创通气、23%出现≥2个器官系统衰竭、2%需要体外膜氧合。治疗方面：61%使用了靶向治疗，其中羟氯喹是最常用的药物，单独使用11例、联合使用10例。随访结束时，4%死亡，31%仍住院，其中3例仍需要呼吸支持，1例接受体外膜氧合。出院患者的ICU和住院时间平均5天和7天。
结论：该早期报告描述了COVID-19儿童感染的负担，并证实严重疾病在儿童远低于成人，但是院前共病似乎是儿童的一个重要因素。
参考文献
1. FDA.FULLPRESCRIBINGINFORMATIONOFEVRYSDI(risdiplam).
