脊髓性肌萎缩症SpinalMuscul
一．总述
脊髓性肌萎缩（SpinalMuscularAtrophy，SMA）是一种基因突变导致脊髓前角细胞变性引起肌无力和肌萎缩等临床症状的一组疾病。根据疾病严重程度及发病年龄，年在欧洲神经肌肉疾病中心召开的SAM国际研讨会将其分为4个类型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）。据统计，新生儿SMA发病率为1/~1/，居致死性常染色体遗传病第二位，仅次于囊性纤维化。SMA是由运动神经元存活基因（SurvivalMotorNeuron，SMN）的变异所致，随着对SMN的特性及其编码蛋白（SMN蛋白）功能的深入研究，多种治疗策略的临床试验正在推进中。
二．症状
SMA主要以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为主要表现，患者最终死于呼吸衰竭和严重的肺部感染。病情会危及到身体广大部位，引起周身性的反应，如图1所示。
图1SMA引起全身性的损害
根据患者发病年龄和病情严重程度，将SMA分为４型。如表1所示。SMA-I型是最常见的一种亚型，占比约50%，起病急，病情重，患者一般在2岁内去世；Ⅱ型SMA患儿虽然较I型病情稍轻，但患儿仍然会面临诸如坐立、进食、呼吸等方面的困难；III型患者发病时期较为宽泛，早至1岁，晚至青春期都可能发病。一般III型患者早期的运动指标正常，但随着年龄增长会逐渐出现运动机能衰退的迹象；IV型患者的症状通常始于35岁后，较其它类型要少见，其典型特征是隐形发病，病情发展非常缓慢。
表1SMA各亚型基本状况
SMA分型
别名
发病时期
临床表现
预后
急性婴儿型（SMA-I）
Werdnig–Hoffmandisease
0-6个月
起病急、病程进展快，表现为严重的全身肌无力和肌张力不全，不能独坐或行走。
常于2岁内死于呼吸麻痹或肺部感染等。
慢性婴儿型（SMA-II）
Dubowitzdisease
6-18个月
发病较Ⅰ型稍迟，进展缓慢。多发性微小肌阵挛是主要表现。许多Ⅱ型患儿可独坐，少数甚至可以在别人的帮助下站立或行走。
本型具有相对良性的病程，生存期超过4年，某些个例可存活至青春期以后。
少年型（SMA-III）
Kugelberg–Welanderdisease
2-17岁
病程进展缓慢，多数表现为轻度肌力减弱。能独立行走的时间较健康儿童延迟，且不能跑。约1/4病例伴腓肠肌假性肥大，1/2病例可见肌束震颤。
起病后逐渐失去行走能力，可存活至成年。
成人型（SMA-IV）
30岁
缓慢发生、逐渐加重的肢体近端无力、肌肉萎缩，可伴肌束震颤。以骨盆带肌和肩胛带肌为著，出现上楼困难以及梳头无力等。
本型预后良好，
基本不影响生存。
三．流行病学
据统计，新生儿SMA发病率为1/~1/，居致死性常染色体遗传病第二位，仅次于囊性纤维化。
四．病因
SMA是由运动神经元存活基因（SurvivalMotorNeuron，SMN）的变异所致，SMN负责编码SMN蛋白。SMN发生变异，导致SMN蛋白含量和活性降低，脊髓前角细胞无法耐受而大量凋亡，从而导致SMA疾病。图2列出了SMN1最常见的3种突变类型。(a)代表SMN1基因的缺失，（b）代表SMN1基因被转变成类似SMN2的基因，这两种情占全部变异的95%。（c）代表SMN1基因内点突变，目前国际上共发现约50余种点突变，突变类型主要有错义突变、移码突变、无义突变和剪接位点突变等。
图2SMN1基因突变的3种类型
五．遗传性
运动神经元存活基因（SurvivalMotorNeuron，SMN）位于5q11.2–q13.3，负责编码SMN蛋白。SMN基因有两个高度同源的拷贝：SMN1和SMN2。SMN1和SMN2的主要功能差别在于7号外显子。SMN1变异是引起SMA的关键因素。
六．诊断
对于疑似SMA患者，需要采取一些检测手段，包括肌酸激酶含量测定（creatinekinasequantification）、电生理学分析（electrophysiologicalanalyses）、影像学研究（MRI）、以及特殊的基因和代谢产物检测（specificgeneticandmetabolicassessment）。如表2所示。
表2SMA常用的检查方法
检查方法
评判标准
肌酸激酶（Creatinekinase，CK）
如果EMG检测提示为运动神经元疾病，则需进一步进行SMN1突变检测。
肌电图（Electromyography，EMG）
神经传导检测
SMN1基因外显子７、８进行检测
SMA基因诊断和产前诊断的首选方法。
七．治疗及预后
SMA患者缺乏SMN蛋白，因此，最终的治疗目的就是增加SMN蛋白的含量。目前在研的主要治疗方式包括：基因治疗（Genetherapy）、反义寡核苷酸药物（Antisenseoligonucleotides，ASOs）、小分子药物（Smallmolecules）和一些辅助性治疗方式（干细胞、肌肉增强治疗、神经保护治疗）。如图3所示。
图3目前SMA的治疗策略
八．遗传咨询和产前诊断
SMA是常见遗传性疾病之一，携带者频率约为1/50，进行携带者基因筛查和必要的产前诊断是公认的预防措施。曾经生育过SAM患儿的夫妇，SMA患儿的再发风险为25%，在以后的每次妊娠期间均需进行产前诊断。可通过绒毛活检术、羊膜腔穿刺术或脐静脉穿刺术对胎儿进行取样，并对胎儿样品进行SMN基因检测，对于确诊的SMA胎儿，可通过知情同意择时实施终止妊娠，以达到防治出生缺陷，提高人口素质的目的。
参考文献
[1]Faravelli,I.etal.Nat.Rev.Neurol.11,–()
[2]NatureneuroscienceVOLUME13
NUMBER7
JULY；doi:10./nn.
更多信息
1.FDA批准的药物
药物名称
描述
公司
FDA批号
批准日期
Nusinersen
治疗SMA的寡义核苷酸药物
IsisPharmaceuticals
/12/26
2.组织信息
研究组织
网址
cureSMA
