发作性肌无力II
不知为什么，近期的“瓜”似乎特别多！当然，大部分是娱乐圈的，什么郑X、吴XX、霍X、张XX、钱X、赵XX……，总之，眼前飞扬着一个个鲜活的面容(其实基本都不认识)，有点让人应接不暇！不过，像我等只知看医学文献的书呆子人物，基本搞不懂事情的前因后果，只能呵呵一乐作罢，反正看热闹不怕事大。另外，最近还学了一个新词，叫什么“娘炮文化”，上网查了查才弄懂了大概意思……
娱乐圈不管怎么娱乐基本都不影响安定团结的大局。但对于学术圈，特别是医疗界，跟老百姓的健康和当前的抗疫息息相关，这可来不得半点娱乐。因此，对于复旦张大咖的评价务必客观真实，千万不要让方XX之流钻了空子……
上期的《发作性肌无力（I）》中，重点介绍了低钾血症的相关问题。但神经内科的疾病显然没那么简单，当患者反复发生肌无力，但经过内科筛查，并无甲状腺功能亢进，也无原发或继发性醛固酮增多症、库欣综合征、肾小管酸中毒等原因，更无腹泻、呕吐和利尿等，甚至多次化验也没有低血钾，有时候再仔细询问，家族中竟然有类似发病者，这时候便应该考虑原发性周期性麻痹了。
原发性周期性麻痹（Primaryperiodicparalyses，PPs）是一组以发作性四肢迟缓性瘫痪为主要表现的骨骼肌离子通道病，因编码骨骼肌的钙、钠、钾离子通道的基因发生突变而致病，呈常染色体显性遗传。主要类型包括：低钾型周期性麻痹（hypokalemicperiodicparalysis,HypoPP）、高钾型周期性麻痹（hyperkalemicperiodicparalysis,HyperPP）和Andersen-Tawil综合征（Andersen-Tawilsyndrome，ATS）；至于正常血钾型周期性麻痹，可否单独划分为一类尚存在争议。
原发性周期性麻痹属于骨骼肌离子通道病。其实骨骼肌离子通道病包括一大组异质性的遗传性疾病，通常儿童期起病，但可晚发。该组疾病涉及到骨骼肌细胞膜的钙通道、钠通道、钾通道和氯通道，由于通道基因突变，导致肌细胞膜的兴奋性发生改变，若兴奋过度（membraneover-excitability），则发生肌肉强直或僵硬，以非萎缩性肌强直为代表，若兴奋不足（sarcolemmainexcitability），则出现发作性肌无力，以周期性麻痹为代表。
以钠通道病为例。电压门控性钠通道Nav1.4是形成肌膜动作电位（actionpotential,AP）上升支的主要离子通道，Nav1.4开放，大量钠离子快速内流，肌膜去极化产生AP上升支，随后钠通道经历快失活和慢失活过程而关闭，AP上升支终止并开始下降，钾通道开放，钾离子外流形成AP下降支，肌膜复极化，膜电位回复到静息电位水平后，Nav1.4重新恢复兴奋性和可激活状态。
Nav1.4的α亚基由SCN4A基因编码，SCN4A突变所致的肌病跨度很大，临床表现具有很大的异质性，既可以表现为肌强直，也可以表现为周期性麻痹。见下图。
对于发作性肌无力患者，来门诊就诊时大多一切正常，既无肌无力表现，也无低钾血症，更无典型的心电图特征，肌电图也未见异常，此时我们能做的最有价值的检查也许就是长程运动诱发试验，即McManis试验，该试验通过刺激腕部尺神经，记录小指展肌的CMAP波幅，运动后CMAP波幅较运动前降低超过33%（协和标准）被认为异常（医院研究发现，CMAP波幅降低36.3%时，对周期性麻痹的诊断有最高的敏感度和特异度），目前该试验已成为发作间期确证周期性麻痹的重要电生理方法。
长程运动诱发试验的特异性还是很高的，其异常主要见于原发性周期性麻痹，无论低钾、高钾还是正常血钾，当然也可见于甲亢性周期性麻痹。医院研究，其他神经肌肉病如MG、炎性肌病、强直性肌营养不良和周围神经病是绝不会出现异常的。
如果发作间期的长程运动诱发试验异常，那下一步建议行基因检测。对于周期性麻痹，涉及的基因主要有三个：CACNA1S、SCN4A、KCNJ2，如果有针对性强的Panel，当然最省钱，但为了避免漏诊、误诊和鉴别诊断的需要，建议行全外显子基因检测。
前面提到，原发性周期性麻痹包括低钾型周期性瘫痪（HypoPP）、高钾型周期性瘫痪（HyperPP）和Andersen-Tawil综合征（ATS）。
HypoPP的患病率为1/10万，主要由钙通道基因CACNA1S（1型HypoPP，占60%，编码骨骼肌电压门控性钙通道CaV1.1的α1亚单位）和钠通道基因SCN4A（2型HypoPP，占20%，编码电压门控性钠通道NaV1.4的α亚单位）突变所致。1型和2型HypoPP临床表现相同，首发年龄多在5-35岁，高峰年龄在15-35岁，之后随着年龄增加发作逐渐减少。肌无力可每天发作，也可每周或每月发作，甚至一生只发作一次，典型者每次发作可持续数小时或数天。HypoPP多因进食高糖，饮酒或剧烈运动后休息诱发，当然也可以无诱因发作。部分患者可发生肌病，出现下肢近端为著的持续性肌无力（只见于1型）。HypoPP的诊断标准如下：
HyperPP的患病率为1/20万，由位于17q23的SCN4A基因突变所致，表现为发作性四肢无力，血钾升高，但一些患者也可能发作时血钾正常。首次发病在20岁以前，大约50%患者10岁以前发病，肌无力发作常因服用富钾食物、运动后休息、寒冷、精神紧张、妊娠等而诱发，且常发生于早晨，持续最多2小时。发作时，约一半的患者会因肌强直或副肌强直而出现肌肉僵硬，从而不能进行随意运动。80%的HyperPP患者40岁后可出现持续性肌无力，1/3的患者发展为慢性进行性肌病。HyperPP的诊断标准如下：
ATS的患病率为1/万，是由编码内向整流性钾通道Kir2.1的KCNJ2基因突变所致。该钾通道的作用是稳定骨骼肌和心肌细胞的静息膜电位。与HypoPP和HyperPP不同的是，Kir2.1钾通道不仅表达于骨骼肌，还表达于心脏和骨骼等，因此KCNJ2突变所致的ATS可影响多种组织，出现各种不同表型的周期性瘫痪、心律失常、特殊面容和骨骼畸形等。
ATS的特征性表现为周期性瘫痪、心脏异常（室性心律失常、长QT间期、突出的U波）和骨骼异常（低耳位，宽眼距，小下颌，第五指斜指，并指/趾，身材矮小，脊柱侧凸，宽前额）三联征，国外的研究是约58–78%的患者出现。
典型患者通常在10岁左右或20岁前出现心脏症状（心悸或晕厥），或肌无力表现，肌无力可在长时间休息后自发，也可在运动后休息诱发，持续性肌无力常见，肌无力发作时血钾水平可高，可低，也可正常。ATS的诊断标准如下：
发作性肌无力患者，在疾病后期会出现近端肌病，肌电图见运动单位电位窄小多相的肌源性改变。特别在基因检测阴性的时候，医院会给予肌肉活检。对于周期性麻痹而言，肌肉病理改变为非特异性，多为慢性肌病样改变，典型者可见空泡样变（1型HypoPP）或管聚集（2型HypoPP和HyperPP）。当然，无创的肌肉MRI检查可发现患者的骨骼肌有水肿、脂肪变性、肌萎缩等异常改变。
需要注意的是，在HypoPP中，有一种特殊情况称为甲状腺毒性HypoPP，研究发现有几个基因突变与此相关，如KCNJ18基因（编码内向整流性钾通道Kir2.6）和KCNE3（电压门控钾通道Kv3.4）基因。另外，近年发现KCNJ5基因突变与ATS有关，但具体关系尚需要分离的队列研究进一步证实。
下面谈谈原发性周期性麻痹（PPs）的治疗。PPs的治疗包括急性发作期治疗和发作间期的预防性治疗。
当肌无力首次急性发作时，此时血钾分型不明，当然不宜盲目补钾，可嘱患者轻度活动肢体以促进肌力恢复，另外急查血生化、血气、心电图、尿常规等，同时观察和评估患者的呼吸和吞咽情况，保证生命体征的平稳。作为神经科大夫，规范的神经科查体是必须的，这样有助于排除吉兰-巴雷综合征，脊髓病变等。
如果生化回报为低钾，急性期处理还是比较简单，补钾就是了，具体参见上期内容，通过口服或静脉补钾，必要时补镁。但需注意的是，HypoPP发作期的低血钾，并非因为体内缺钾，而是钾离子由细胞外液转移至细胞内，过快过多的补钾加之病情恢复时钾由细胞内转移回到细胞外，有发生高血钾和室性心律失常、心脏停搏的风险。因此口服补钾是最安全有效的补钾方式，静脉补钾时（注意不用糖和盐溶液），需要行心电监护和血钾监测，一旦血钾恢复正常即应停止补钾。
HyperPP患者肌无力发作时，可进行轻度运动、进食高糖饮食、吸入β受体激动剂-舒喘灵或静脉注射葡萄糖酸钙，可阻止或减轻发作。舒喘灵，通过激活Na+/K+-ATP酶，促进钾离子进入细胞而降低血钾，终止发作。
对于ATS患者，因为血钾可高可低可正常，故可参照HypoPP或HyperPP的措施处理，并注意加强心电和血钾监测，舒喘灵可能恶化室性心律失常，应避免使用。
发作间期的预防，包括两方面，避免诱发因素和适宜的药物治疗，目的在于降低发作频率。
HypoPP患者应避免进食高糖高盐饮食，避免饮酒和压力过大。药物方面，每天可服用一定剂量的钾盐缓释片，或与保钾利尿剂合用，对预防HypoPP的发作有用。保钾利尿药物包括氨苯蝶啶50-mg/日，安体舒通25-mg/日，依普利酮50-mg/日。安体舒通因有雄激素样副作用，耐受性较差，依普利酮可替代之。
碳酸酐酶抑制剂(特别是乙酰唑胺和双氯苯磺胺)试验性治疗HypoPP和HyperPP已有50年的历史。有资料证明，双氯苯磺胺治疗HypoPP可以减少发作频率，减轻发作严重程度，延长发作间期，起始剂量50mgbid，每周根据疗效或副作用加量或减量，最大日剂量mg。另外，乙酰唑胺–0mg/d也是有效的（约50%）。但也有研究表明，碳酸酐酶抑制剂只对1型HypoPP（CACNA1S突变）有效，对2型HypoPP（SCN4A突变）无效，且对某些突变位点有可能加重（RG或RS）。也有些患者乙酰唑胺治疗加重，换用双氯苯磺胺却有效，看来还得“辨证论治”。
HyperPP患者宜少量多次进食碳水化合物，避免富钾饮食，避免服用保钾利尿剂。双氯苯磺胺可以减少发作频率，减轻发作严重程度。乙酰唑胺–0mg/d可能也有效。另外，噻嗪类利尿剂如双氢克尿噻用于HyperPP间歇期治疗，每日25mg至75mg。
Andersen-Tawil综合征应每年定期复查12导联心电图和24小时HOLTER以发现心律失常。间歇期治疗重点是预防室性心律失常。一项前瞻性研究表明，1c类抗心律失常药氟卡尼可明显减少室性心律失常的发生率，且无晕厥和心脏骤停发生。其他可能有效的药物包括β受体抑制剂、钙通道阻滞剂，或胺碘酮。
需注意的是，其他抗心律失常药，如利多卡因、美西律、奎尼丁、心律平有可能加重神经肌肉症状，故应避免。ATS患者手术麻醉时，应小心恶心高热的发生。能够延长QT间期的药物也应尽可能避免。吸入性舒喘灵，虽可用于治疗HyperPP，但有加重心律失常的潜在风险，故避免之。噻嗪类利尿剂也应避免，因为其可诱发低血钾，延长QT间期。
最后一个问题是：正常血钾型周期性麻痹（Normokalemicperiodicparalysis，normoKPP）到底是个啥东东？
早在年，Poskanzer（AmJMed;31:–）报道了一个大家系，45人中有21人发生周期性麻痹，呈常染色体显性遗传方式，10岁前发病，发作间期1-3个月，持续时间2天-3周，发作时血钾正常，诱发因素包括：剧烈运动后休息，长时间不活动，如早上睡得很晚，或在一个地方坐或站几个小时。饮酒、寒冷和潮湿以及精神压力也容易使人发作。给予氯化钾会引起发作或增加瘫痪程度。氯化钠对治疗麻痹发作有效，氢化可的松和乙酰唑胺的联合治疗对预防麻痹发作有效。由于该病很多方面与经典的周期性麻痹不同，因而作者认为这是一种独立的疾病，即Athirdtypeofperiodicparalysis,withnormokalemiaandfavourableresponsetosodiumchloride.
随着科技的进步和遗传学的发展，2年Chinnery等（AnnalsofNeurology52(2):-）提出质疑，认为normoKPP并不是独立的疾病实体（Normokalemicperiodicparalysisrevisited:Doesitexist?），其实际上是SCN4A突变所致的hyperKPP的一个变种。年，Song等的研究进一步支持了该观点。他们筛查了例原发性周期性麻痹患者的基因（SCN4A,CACNA1S和KCNJ2）突变情况，结果发现这些病人要么是hyperKPP，要么是hypoKPP，没有一粒是normoKPP，其中有4例曾经报道为normoKPP，结果是SCN4A突变（ArgGly和ArgGln）所致的的hyperKPP。
SCN4A编码电压门控钠通道（Nav1.4）的α亚基，该基因定位于染色体17q23–25，包含24个外显子，个氨基酸残基。Nav1.4通道是由4个同源结构域I～Ⅳ围绕成一个离子通道孔，每一结构域包含6个跨膜α螺旋结构S1～S6，其中S4片段是由反复重复的一个正电荷残基精氨酸和两个疏水氨基酸组成，使通道具备电压感受器的作用。文献报道SCN4A的MV、RQ、VI、RG/W/H/Q和TM突变均可引起NormoKPP，这些所谓的NormoKPP可能都属于hyperKPP的变种。
蚌埠医学院第一附院Sang等报道了一个7代共29个NormoKPP成员的大家系，基因检测为SCN4A（p.TM）突变。有趣的是，同样是p.TM位点突变，也见于hyperKPP以及先天性肌强直和副肌强直。另外，NormoKPP患者可能在发作前经历短暂的血清高钾。
NormoKPP与典型的hyperKPP可能还是有所差别。如卢祖能团队报道的一个家系，由SCN4A的p.RQ突变所致，发作性肌无力主要表现在下肢近端，一年发作2-3次，每次持续1-2周才逐渐恢复，肌肉核磁显示大腿后侧肌群和小腿内侧肌肉信号异常，肌肉病理则发现靶形纤维。
对于正常血钾型周期性麻痹，急性发作期盐水治疗是第一选择，但盐水的用量通常比较大，每天超过ml，患者2-3天后可逐渐恢复。但也有对盐水无反应者，此时可给与葡萄糖酸钙静脉注射。间歇期预防性治疗可应用利尿剂，乙酰唑胺可作为经验性治疗。
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