新综述脊髓性肌萎缩症的治疗方法
译者的话
北京瑞希罕见病基因治疗技术研究所专注于单基因遗传病的基因治疗研究，在研项目之一是脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因替代治疗药物研发。SMA基因缺陷在人群中携带率非常高，预计中国的SMA患者有3~5万人，并且一直无药可治。开发有效的治疗药物迫在眉睫。
最近GeneTherapy杂志上刚接收了一篇脊髓性肌萎缩症治疗方法的综述，报道了SMA治疗上的进展。瑞希所SMA项目组的小伙伴们把该文全文翻译出来，希望对国内SMA患者和公众了解相关进展有所帮助。
摘要：
脊髓性肌萎缩（SMA）是隐性常染色体神经退行性遗传疾病，其特征是运动神经机能严重障碍，进而导致进行性肌肉萎缩和肌肉功能丧失，归因于SMN1基因中的突变。SMN2是另一个靠近丝粒的基因，在所有患者中都是完整的，但外显子7中包含有一处点突变（C＞T），产生了剪接增强信号并使得大部分转录物中都缺失外显子7，导致SMN2产生了不稳定蛋白质，因此SMN2不能代替SMN1基因行使原本的功能。
过去十年里，随着对疾病模型和SMN功能的密集研究，靶向SMN2上调SMN蛋白被认为是可行的治疗方法。最近，我们见证了一个历史性转折点——第一个SMA疾病修饰疗法获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，目前对于广大的患者而言这一药物是可用的。这个创新型疗法的核心是一种反义寡聚核苷酸，经鞘内注射后可以增加SMN2mRNA中外显子7的包含率，增加完整功能性SMN蛋白的数量。其他几种先进疗法，例如病毒载体介导的基因治疗和口服的小分子药物在早期临床实验阶段也呈现出可喜的成果。
译文
脊髓性肌萎缩（SMA）是一种单基因常染色体隐性遗传性疾病，活产新生儿发病率是1/。自从年确定了SMA的致病基因后，近期关键性治疗的突破都是基于SMA的发病机制、遗传生物学和细胞机制相关的重要认识所致。过去，SMA的治疗方式分为两种：一是临床护理优化，二是实验性疗法。Cochrane在一篇近期综述中认为，目前还没有一种针对性的药物能够被证明具有实际疗效。
但是近期在治疗方面发生了巨大的变化：年12月23日，一种称为Spinraza的寡核苷酸药物已被FDA批准用于治疗SMA。在众多试验性治疗化合物中，Spinraza是第一个通过前期各项评价并进入FDA审批流程的药物。同时，还有许多引人注目的治疗策略来提升SMN蛋白水平（比如口服生物可利用的小分子药物调节SMN2的剪接;使用病毒载体替换SMN1基因）或是作为神经保护药物来提高运动神经元的存活率。
在这篇文章中，我们回顾了最近的、最有前途的脊髓性肌萎缩症的治疗方法（fig.1）。
获批的、以增加SMN蛋白水平为目的的实验性治疗
过去二十年里，我们对SMA的分子机制有了更深刻的了解。以增加SMN蛋白为目的的相关研究进展集中于以下几种方式：增加SMN2转录产物中外显子7的包含量，增强SMN2基因表达，稳定SMN蛋白，或替换SMN1基因。
有剪切调节作用的反义寡核苷酸（ASOs）是一种可以干扰外显子生理剪接的人工合成RNA分子。ASOs既可以被设计用于去除pre-mRNA中的外显子（如在杜氏肌营养不良症中使用的外显子跳跃策略的情况）也可以诱导保留住会被删除的外显子（如SMN2的情况）。事实上，所有SMA患者都携带至少一份SMN2拷贝，但剪切增强位点上的单核酸改变会引起90％的转录产物缺失外显子7，翻译出非功能性蛋白。依靠剪切作用增加SMN2的pre-mRNA中外显子7的方法，不失为一种引人注目的治疗方案，不仅因为它适用于所有SMA患者，也因为SMN2所得的mRNA产物和最终蛋白质产物与SMN1完全相同。ASOs能够高效地促进外显子7在SMN2转录物中的包含率，且于体内、外均能提高SMN蛋白水平，但ASOs不能穿过血脑屏障，因此需要进行反复地鞘内注射。ASOsSpinraza（也称为Isis，SMNRx和nusinersen）早期开放标签的临床试验证明了它对于I型和II型SMA患者个体具有良好的安全性和鼓舞人心的疗效。
随后进行的大型随机双盲对照临床实验（ENDEAR）中，7个月龄以下的I型SMA婴儿接受了Spinraza治疗或模拟治疗（对照组），得到了正性临床效果，并因此提前中断了实验，所有参与者得以转入开放标签研究中（称为SHINE）。这项研究所带来正性结果促使进其向FDA提交了新药申请。该药物目前在美国已获得许可用于治疗SMA患者，并且已经向欧洲药品管理局（EMA）提交了申请，该药物的投资者Biogen公司已经向多个欧洲国家的临床试验点提出通过EAP计划招募更多I型SMA患者的可能性。（欲了解更多信息，请访问白癜风的症状及治疗白癫疯能吃枣子吗
