科普知识二代测序技术在神经病学研究中
第十一届北京国际康复论坛
年12月2日-4日北京国家会议中心
二代测序技术在神经病学研究中的应用
许多神经系统疾病都与基因有关。近来两大基因组研究技术的改进（全基因组关联分析（GWAS）和二代测序（NGS）），使得人们对与神经系统疾病有关的遗传因子认识更加清楚。全基因组关联分析基于常见病种-常见变异关联的假设，能够提供常见病种的常见遗传变异风险信息。对于罕见孟德尔遗传病，二代测序则可以精确到埋藏在表型之下的新基因突变。许多神经系统疾病，包括阿尔兹海默，帕金森，多发性硬化，以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症，都适合应用这两种技术进行研究：散发病例适用全基因组关联分析，而具有家族遗传史并表现出孟德尔遗传特性的疾病则适用于二代测序。
二代测序以大规模平行测序思想为基础，以能一次并行对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定等为标志，使得基因研究领域快速发展，测序成本也大大降低。一代测序（也称之为桑格尔测序）检测全部的人类二倍体基因组需要花费数年的时间以及数百万美元的费用，而二代测序平台检测同样大小的基因组序列只需要数周并且费用在-美元之间。更重要的是，二代测序技术可以鉴定大样本量的罕见变异，包括错义突变，无义单碱基替换，以及小片段的插入或缺失，这些对于神经系统疾病的风险预测、诊断和治疗具有十分重要的意义。
二代测序的价值已经在近年来大量发表的论文中得到了证明，有超过份发表的研究论文使用二代测序来鉴定多种疾病的关联基因。TengJiang等人[1]综述了近年来基于二代测序的神经病学研究，包括阿尔兹海默，帕金森，癫痫，多发性硬化，脑卒中，肌萎缩性脊髓侧索硬化症和脊髓小脑共济失调。
通过二代测序及其衍生的全外显子测序和全基因组测序已经鉴定出了许多复杂神经疾病和孟德尔遗传神经疾病的许多罕见变异。疾病涉及早发性阿尔兹海默和迟发性阿尔兹海默，帕金森和少年型帕金森，癫痫，小儿癫痫性脑病和癫痫猝死，长染色体显性夜行性额叶癫痫，婴儿恶性迁移部分癫痫发作，青少年进行性肌阵挛性癫痫，常染色体隐形脊髓性肌肉萎缩症伴随进行性肌阵挛癫痫，进行性肌阵挛癫痫，大田原综合征，婴儿顽固性癫痫，早发性顽固性癫痫，多发性硬化，缺血性脑卒中，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，常染色体显性脊髓小脑共济失调等神经系统疾病。
虽然目前全外显子测序（即仅测序基因组的编码区）比全基因组测序应用更为广泛，但是越来越多的证据显示非编码区变异也能导致或增加神经退行性疾病的风险。而且由于全基因组测序涵盖的范围比全外显子测序的范围大，以及测序成本的不断下降，将全基因组测序应用于临床将会比仅仅只测序外显子组具有更好的时效性和成本效益。除了基因组测序和全外显子测序之外，RNA-seq和ChIP-seq等技术，都为鉴定疾病关联的生化途径提供了新方法。联合应用这些方法探索复杂神经系统疾病的遗传基础，将会有助于人们加强对疾病的理解，并促进疾病的诊断和新治疗方案的开发等方面的进步。
[1]TengJiang,Meng-ShanTan,LanTan,Jin-TaiYu.Applicationofnext-generationsequencingtechnologiesinNeurology.AnnTranslMed;2(12):.
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