他，您应该并不陌生~~~

脊髓性肌萎缩症诊治进展

脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularatrophy，SMA）属常染色体隐性遗传神经退行性病变。是由SMN1基因的纯和缺失或突变所致，SMN1基因存在于染色体5q11-5q13区。SMA疾病仅次于囊泡纤维症居于第二位的遗传性致死性疾病。婴儿发病率为1／到1／之间，每40～60人中有一位杂合子携带者。

一、SMA分型

SMA分型是根据患者的发病年龄、运动能力和寿命情况进行制定。

1.SMAI型（严重型）：最严重，呼吸肌麻痹患儿易合并肺部感染，也是此型患儿死亡的主要原因：

2.SMAII型（中间型）：6～18个月发病，此型的部分患儿在外力支持下可坐立，有些患儿则可以不在外力支撑下坐立，甚至可以借助外力站立，但无法走动，存活年龄10～40岁不等。

3.SMAⅢ型（青年型）：18个月后发病，但真正发病年龄范围较宽。患者能够独立行走且生存期长短不等。

4.SMAⅣ型（成人型）：发病年龄至今没有得到公认，如果患者不出现吞咽和呼吸的困难，可以终身正常行走且拥有正常的生存期。

二、SMA的分子遗传学基础

SMN蛋白缺失会导致胚胎早期细胞大景的凋亡，大部分细胞可以耐受低水平的SMN蛋白，但脊髓前脚细胞无法耐受低水平SMN蛋白，会导致SMA疾病。所有患者都拥有一个与SMN1基因很类似的SMN2基因，SMN2基因存在于同一个染色体的近着丝粒处。基因的缺失有两种情况：一是SMN1基因的缺失；二是SMN基因转变成SMN2基因。SMN1基因合成运动神经元存活蛋白，而SMN2基因只能合成25％运动神经元存活蛋白，剩余的75％是很不稳定的截短蛋白SMNΔ7（缺乏外显子7的蛋白）且很快就被降解。SMN2的拷贝数越多，产生的运动神经元存活蛋白也越多，病情越轻。疾病的严重程度和体内存在的SMN2基因的拷贝数成反比。

免疫组织化学研究发现在运动神经元的树突、视锥细胞和轴突上都有SMN蛋白的存在，这说明SMN蛋白起到轴突运输的功能。另一方面，运动神经元存活蛋白也存在于神经肌肉接头突触后膜和横纹肌的z带区域，说明SMA患者的运动神经元细胞病理性变化，肌肉纤维也会受到影响。

三、SMA的诊断

SMA的诊断基于临床症状表现情况，如张力减退、轻度肢体瘫痪、反射消失和肌纤维自发性收缩等。电生理学、肌肉活组织检查和分子遗传学的诊断是三个临床常用的诊断方法。

肌电图诊断是帮助确定疾病是否影响到运动神经元，神经根、周围神经系统、神经肌肉接头以及肌纤维情况，是鉴别诊断的莺要方法。当运动和感觉神经元电生理传导是完整时，SMA患者的肌电图结果会表现出去神经活性。

SMA患者的肌肉的组织病理学结果显示Ⅰ型和Ⅱ型肌肉纤维萎缩，在I型中又可以观察到肥大的肌纤维或者肌肉群，却不是SMA患者特有的表现。仅通过肌肉的组织病理学结果是不能确诊SMA病，但可排除其他的肌源性疾病如中央核分裂和肌原纤维的紊乱等疾病。

小的肌纤维为圆形；核固缩团块不存在；大肌肉纤维肥大。

分子遗传学检测可以为SMA患者提供明确的诊断，也是唯一确诊的方法，外显子7的缺失就能证明SMNI基因的无效。SMA患者有一个SMN1基因的拷贝。这个基因也存在突变，如：点突变、插入或点缺失导致纯和基因病。分子诊断比其他两种诊断方法准确、损伤又小可以在诊断不明确的情况下为患者提供一定的指导方向。

Kolb等发明了另一种检测方法，通过SMA患者血液中淋巴细胞和单核细胞检测运动神经元存活蛋白，这种检测方法有望用来监测治疗水平，但不是诊断SMA的最佳方法。

四、治疗

（一）一般治疗

1．呼吸系统的护理：肺部疾病是最主要的并发症。也是Ⅰ型和Ⅱ型SMA的致死原因。也有少数的Ⅲ型SMA患者受到影响。严重的肌肉萎缩导致这些患者只能长期卧床或偶尔在搀扶下起身。他们无法用力咳嗽排出呼吸道的分泌物，因此患者很容易发生肺部周期性感染，这又会加剧肌肉萎缩程度（尤其是呼吸肌），导致肺不张、肺萎缩，并容易在夜间出现肺换气不足。这些患者可能会需要迅速外界提供呼吸支持，如机械通气，必要时可能需要气管切开术以挽救患者生命，但目前法国对这种损伤性的方法是否符合伦理道德展开了争论。这些患者需要及时的抗生素治疗，包括注射相应疫苗以防止肺部感染，延缓疾病的进展，改善患者生活质量。

2．营养支持：SMA患儿会出现多种胃肠疾病，如胃食管返流、便秘、腹胀和胃排空迟钝。返流是导致死亡的重要因素，重者可导致呼吸停止，轻者可造成吸人性肺炎。患者应避免高脂肪食物的摄入，因为高脂肪食物会延迟胃排空时间增加反流的几率。治疗胃食管返流的药物包括胃酸中和剂和胃分泌抑制剂，因疾病的特殊性不主张使用胃动力药。SMA患者要注意体重的控制，根据体重身高比保持低于正常人体重身高比。合理控制饮食，避免肥胖。

康复训练：Meldrum等报道有规律的体育锻炼可以帮助患儿加强肌肉和关节力量，增加骨骼肌密度．提高肠活动度。在日常生活中最好让患儿进行规律的运动，如游泳等。合适的运动对恢复患儿的自尊、融入社会和保持身体健康十分重要。由于肌肉萎缩造成的肢体运动的限制，最终会引起脊柱畸形、行走困难，难以进行日常生活活动，常有疼痛、骨折的现象发生。适当的医学干预如姿势的矫正、控制疼痛、控制挛缩等可延长患儿的生存期．减轻生活负担。

（二）药物治疗

目前还没有药物能够治愈SMA疾病。针对SMN2基因的药物已经在SMA患者身上使用。此外能提高转录水平和稳定相应蛋白的药物也被推荐使用。目前主要有以下几种药物类型。

1．组氨酸去乙酰化酶抑制剂：这类药物能够激活SMN2基因的转录。丙戊酸、丁酸钠和丁酸苯乙酯都属于这类药物，尤其是丙戊酸和丁酸苯乙酯，可以有效通过血脑屏障达到中枢神经系统。在体内实验中．给Ⅲ型模型鼠饮用添加丙戊酸的水，结果与对照组相比显示实验组鼠脊髓中的运动神经元存活蛋白水平提高，运动功能改善，神经元退行性病变减少，神经肌肉接头上的神经元分布增加。其他应用于临床前非组氨酸去乙酰化抑制剂的可以提高删基因转录水平。

2．稳定和提高SMN蛋白的药物：这些药物包括吲哚洛夫（非甾体类抗炎类）和一些氨基糖苷类抗生素，如丁胺卡那霉素和妥布霉素。这些药物可以增加运动神经元存活蛋白的翻译，从而增加运动神经元存活蛋白的稳定性。但此两种药物均很难通过血脑屏障进入到中枢神经系统，限制了临床应用。

3．神经营养因子类药物：有研究显示采用鼠神经生长因子治疗SMA，临床症状有一定程度改善，肌力提高了0.5级，肌电图及能力低下患者评估量表结果均有好转趋势。神经营养因子可以减缓运动神经元的死亡及轴突的退变，在好几种运动神经元疾病中被报道是很好的治疗候选方法。

（三）干细胞移植和基因治疗

干细胞是具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞．在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞或组织器官。干细胞治疗是把健康的干细胞移植到患者体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织目的。可以用干细胞分化大量的运动神经元干细胞尝试治疗SMA。

（四）不依赖提高fl-SMN蛋白的治疗

近来一些以SMA鼠模型为基础研究表明SMA患者运动神经元的退行性病变进行加重有可能与NMJ的功能缺陷有关。Bowerman等通过ROCK（肌动蛋白代谢调节因子作用通路下游的作用因子）的抑制剂Y-用于SMA鼠模型，发现的确可以延长SMA鼠的生存期，ROCK抑制剂是延长SMA鼠生存期的直接原因。进一步研究表明Y-通过抑制ROCK改善了的成熟，对肌肉纤维的生长有促进作用。在不提高fl-SMN蛋白的同时去改善肌肉纤维生长是一种延长SMA鼠有效方法。在临床大多数神经元已经发生退行性病变，却来不及用提高fl-SMN蛋白方法的患者，可以提供借鉴。

五、总结

目前正在研究治疗SMA的方法，主要是通过改善残余肌肉功能来延缓疾病的进一步发展。通过临床护理和神经元恢复的方法，很多SMA患者可以获得正常的生存期，随着研究的深入，SMA的治疗必将具有广阔的前景。

资料来源：

周凤敏，邹丽萍，宋昉等．脊髓性肌萎缩诊治进展．中华神经医学杂志，，11（3）：-22．

转载请注明：http://www.ybwqh.com/ysbj/954.html