病例分享甲基丙二酸尿症合并先天性肾上
作者：刘玉鹏等
医院儿科
摘自《临床儿科杂志》年第3期
1病史患儿，男，生后3个月时口服脊髓灰质炎糖丸，次日哭闹不安，喂养困难，腹泻，医院诊断为“腹泻、电解质紊乱”，给予静脉输液，补充电解质，5d后腹泻好转。但此后患儿乏力，智力正常，运动发育落后，1岁可扶走，但无法独站、独走，医院诊“先天性髋臼平直”，给予矫正治疗。1岁8个月时患儿在食用较多肉类、蛋类等高蛋白食物数小时后出现腹泻、呼吸急促、昏迷，入住医院，疑诊“脑炎？代谢性酸中毒，代谢紊乱”，给予静脉补液等对症治疗后未见明显好转，并出现语言障碍，尿有机酸分析显示尿中甲基丙二酸增高，遂转医院就诊。
父母健康，无亲缘关系，无类似疾病家族史。其兄出生后有呼吸困难、发绀，发现“先天性心脏病”，于出生后22d死亡。患儿为第2胎，足月剖宫产出生，出生体质量g，围生期及新生儿期均无异常。
2体格查体体质量13.5kg，身长99cm，头围48.5cm，精神反应好，肤色白，无色素沉着，皮肤弹性正常，双眼运动正常，心、肺、肝、脾未见异常，四肢肌张力正常，肌力V级，无肌萎缩和肥大，膝腱反射正常，双巴氏征、布氏征、克氏征均阴性，外生殖器发育无明显异常。发育商（Gesell法）：适应性91，大运动48，精细动作54，语言91，个人-社交60。
3辅助检查血、尿、粪常规正常，肝肾功能检查、血气分析、血电解质未见异常。
尿液有机酸分析：甲基丙二酸34.42mmol/mol肌酐（显著增高）。
血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析：血液游离肉碱13.68μmol/L（降低），丙酰肉碱浓度3.81μmol/L（正常），丙酰肉碱/游离肉碱比值0.28（轻度增高）。血清总同型半胱氨酸（荧光免疫偏振法）3.54μmol/L（参考值15μmol/L）（正常）。
头颅MRI：双侧基底节对称性损害。
脑电图及肌电图未见异常。
4初步诊断单纯型甲基丙二酸尿症。
5诊疗经过患儿自1岁8个月确诊后开始肌注维生素Bμg/次，每周2次，口服左卡尼汀1g/d，天然蛋白质控制在1~2g/（kg?d），补充不含蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸的专用特殊配方奶粉。每3~6个月随访1次，智力发育与同龄儿童类似，运动发育落后，双下肢肌张力增高，痉挛步态。未出现呕吐、呼吸异常、代谢性酸中毒等表现。
5岁复诊时发现患儿身高增长过速，体质量37kg，身高cm，头围56cm，皮肤及毛发色泽偏淡，营养状况良好，双下肢少许汗毛，阴茎5.5cm，睾丸2mL，无阴毛。X线检查患儿腕骨骨龄达13岁，提示性早熟。血生长激素水平正常（1.27ng/mL，参考值0.06~5ng/mL）。促性腺激素释放激素（GnRH）刺激试验：黄体生成素/卵泡刺激素（LH/FSH）峰值均0.6，血浆促肾上腺皮质激素显著增高（pg/mL），皮质醇正常（7.9μg/dL），睾酮增高（5.77ng/mL），雌二醇正常（20pg/mL，参考值0~56pg/mL），醛固酮（32.29ng/dL，参考值卧位5~17.5ng/dL，立位6.5~30ng/dL）、肾素活性[4.2ng/（ml?h），参考值卧位0.05~0.79ng/（ml?h），立位1.95~4.02ng/（ml?h）]、血管紧张素II（.60pg/mL，参考值卧位28.2~52.2pg/mL，立位3~pg/mL）均增高，17-α羟孕酮增高（nmol/L，参考值30nmol/L）。垂体及下丘脑MRI未见异常。双肾上腺超声及CT增强检查均提示双侧肾上腺增粗，左侧为著。符合“单纯型甲基丙二酸尿症，先天性肾上腺皮质增生症，21-羟化酶缺乏症”诊断。
5岁9个月时患儿开始服用氢化可的松（10mg/d），同时继续进行饮食治疗、维生素B12肌内注射，并监测生长发育、尿有机酸、血液酯酰肉碱、血清17-α羟孕酮、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平。患儿生长速率减缓。
目前患儿9岁，小学三年级，成绩优秀，仍存在双下肢运动功能障碍，痉挛步态，需使用矫正鞋才能步行。身高cm，体质量56kg，左腕骨骨龄14岁，精神反应好，外生殖器TannerII期，睾丸5mL，阴茎6.5cm，无阴毛。血液游离肉碱57.75μmol/L，丙酰肉碱增高至9.51μmol/L，丙酰肉碱/游离肉碱比值正常（0.16）。尿液甲基丙二酸浓度较治疗前显著下降。血清睾酮、皮质醇、促肾上腺皮质激素均正常（表1）。
表1患儿治疗前后体格发育、代谢状况及内分泌动态指标
基因分析：采用新一代高通量测序技术，检出MUT基因c.GC（p.RT）和c.CT（p.RX）2个突变，分别来自父母，其中c.GC为新突变，c.CT为已知突变；CYP21A2基因存在c.AT（p.H63L）和c.TA（p.IN）2个突变，分别来自父母，均为已知突变。
6最终诊断①单纯型甲基丙二酸尿症MUT型；②21羟化酶缺乏症所致先天性肾上腺皮质增生症。
7讨论甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏导致的单纯型甲基丙二酸尿症及21-羟化酶缺乏症导致的先天性肾上腺皮质增生症均为罕见隐性遗传病，本研究通过生化及基因分析确认了首例共患上述两种疾病的患儿。
MUT基因突变导致甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷，患者体内蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、奇数链脂肪酸等分解转化所产生的甲基丙二酰辅酶A不能顺利降解为琥珀酰辅酶A，三羧酸循环障碍，体内甲基丙二酸及其代谢产物蓄积，引起一系列的脏器损伤。MUT基因缺陷是我国单纯型甲基丙二酸尿症中最常见的基因缺陷类型，患者的临床表现复杂多样，缺乏特异性，多在感染、高蛋白饮食、疲劳、预防接种等诱因下急性发病，导致代谢性脑病、酸中毒、低血糖，严重时可致猝死，容易被误诊为病毒性脑炎、瑞氏综合征等疾病。本例患儿于生后3个月口服脊髓灰质炎糖丸后出现了代谢紊乱，经补液后好转，此后运动落后，未进行病因检查。1岁8个月进食大量高蛋白饮食后再次出现代谢紊乱、呼吸困难，头颅MRI提示双侧基底节对称性损害，经尿有机酸分析发现甲基丙二酸尿症。患儿曾有一兄，生后呼吸困难、发绀，出生22d死亡，未能明确病因，很可能为相同疾病。对于任何年龄不明原因的呕吐、代谢紊乱、神经系统异常、多脏器损害、家族史异常的患者，应及早进行尿液有机酸分析及血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析，争取早日正确的病因诊断及针对性治疗，可改善预后。
患儿1岁8个月甲基丙二酸尿症确诊后，接受了维生素B12、左卡尼汀、特殊配方奶粉、低蛋白饮食治疗及功能训练，智力正常，体力改善，运动功能逐渐进步，尿液甲基丙二酸浓度控制良好。但5岁时出现体格生长速度过快，身高达cm，阴茎增大，腕骨骨龄达13岁，符合性早熟诊断。根据下丘脑-垂体-性腺轴功能是否提前启动，性早熟分为中枢性性早熟、外周性性早熟和不完全性早熟，本例患儿生长加速，骨龄提前，阴茎增大，但睾丸容积未明显增大，通过GnRH激发试验结果正常，下丘脑及垂体MRI检查未见异常，可排除中枢性性早熟。
先天性肾上腺皮质增生症是导致男童外周性性早熟的主要原因之一，是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，活产新生儿中的发生率为1/~1/，已知缺陷酶主要包括21-羟化酶、11β-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶、17α-羟化酶缺陷等，其中21-羟化酶缺乏占90%以上。21-羟化酶由CYP21A2编码，是位于肾上腺皮质内质网的一种细胞色素P酶，可催化17-羟孕酮转化为11-脱氧皮质醇。21-羟化酶缺乏阻碍皮质醇的合成，导致皮质醇前体增多，进而转化为雄激素，致男性化异常。
根据患者的临床表型，21-羟化酶缺乏症分为失盐型、单纯男性化型和迟发型3种。失盐型是由于21-羟化酶完全缺乏，皮质醇和醛固酮合成均存在障碍，患儿除男性化表现外，常有喂养困难、呕吐、腹泻、体质量不增、脱水、低钠血症、高钾血症、代谢性酸中毒等，病死率很高。单纯男性化型患者醛固酮合成正常，男孩主要表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致，早期身高增长加速，骨龄显著提前。迟发型常无症状或表现雄激素过量引起的临床症状，临床表现各异，发病年龄不一。21-羟化酶缺乏症患者血17-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高，基因分析有助于确诊。本患儿超声及CT增强检查均提示双肾上腺增粗，血17-羟孕酮、睾酮和ACTH水平升高，符合21-羟化酶缺乏症所致先天性肾上腺皮质增生症男性化型诊断。经氢化可的松补充治疗后，患儿生长速度减缓，血液17羟孕酮、ACTH、睾酮维持在正常水平。
MUT基因位于染色体6p12.3，包含13个外显子，编码个氨基酸，已报道的基因突变类型达种，多为错义突变。我国大陆已发现多种突变，c.GA在南方较常见，c._insTT北方常见，且存在方舟效应。CYP21A2位于6p21.33，编码个氨基酸，已报道的余种突变。本文MUT基因中的c.CT突变和CYP21A2基因中的c.AT和c.TA两个突变均为已报道突变。MUT基因中的c.GC为新突变，经SIFT和Polyphen-2软件致病性预测及多物种同源性分析判断可能致病。
本患儿经新一代高通量基因测序发现MUT基因和CYP21A2基因分别存在2个致病突变，进一步确认了患儿共患单纯型甲基丙二酸尿症MUT型及21-羟化酶缺乏症两种罕见遗传病。明确的基因诊断是指导患儿家族遗传咨询的基本条件，是父母下一胎产前诊断的前提。
虽然共患两种罕见隐性遗传病的概率很低，但是对于复杂的临床病例，仍需提高警惕。本例患儿在预防接种后及高蛋白饮食后两次发生代谢紊乱，运动落后，脑基底节损害，1岁8个月时发现了甲基丙二酸尿症，5岁时因性早熟发现21-羟化酶缺乏症。经治疗后两种疾病均获得了良好的控制。正确的病因诊断是指导治疗的关键，早期诊断是改善预后的根本措施，普及新生儿筛查有助于提高症前诊断率，应用新一代基因测序可提高基因诊断效率，指导产前诊断。
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